作者：张欣宗韩富强吴颖
单位：浙江省计划生育科学技术研究所
来源：中国计划生育和妇产科
摘要随着经济、社会、文化发展和我国计划生育新政出台，有生育子代意愿的高龄男性越来越多，高龄男性对生殖结局的影响应引起医学界高度重视。本文对高龄男性生育能力及子代健康风险进行了总结，发现高龄男性生育能力下降，辅助生殖成功率降低，女方流产率上升，与年龄相关的精子基因突变及遗传性疾病增加，精子表观遗传学改变可能引起子代易患精神分裂症、儿童孤独症，甚至恶性肿瘤等疾病。建议高龄男性在准备生育前应进行孕前咨询及相关医学检测;由于各种原因暂时不想生育的年青男性可以到人类精子库进行生殖保险，这样完全可以避免男性高龄引起的子代健康风险。
专家简介
张欣宗，毕业于华中科技大学同济医学院，博士，副主任医师，从事人类精子库、男性不育临床及科研工作。
由于社会、经济及工作压力和高学历教育等各种因素影响，夫妇双方结婚、生育的年龄越来越晚，有数据表明，美国过去30年间，男性35岁以上生育子代的现象较前上升了30%。我国年全国人口普查资料显示，男女结婚年龄10年间推迟1.5岁，男性结婚平均年龄为26.7岁，相应的生育年龄也推迟。最近我国出台了“单独二孩”计划生育新政策，有生育子代意愿的高龄男性越来越多，即便高龄男性生育能力下降，也可以通过人类辅助生殖技术达到生育的目的，但同时因为他们年龄偏高，在担心生育能力的同时，对辅助生殖的妊娠结局及子代出生后的健康问题也比较 有大量研究表明，随着男性年龄的增加，睾丸功能下降，男性精液参数(如:精液量、精子活力、精子浓度及精子形态)及精子功能明显下降，妊娠等待时间(timetopregnancy，TTP)明显延长。徐谊朝等研究发现50～58岁有生育需求的中老年男性精子参数明显低下，但也存在明显的个体差异;ＲothmanKJ等研究发现35～39岁的男性生育力略有下降，39岁以后生育力每年下降率为21%～23%;HassanMA等研究也发现当男性年龄＞45岁时，TTP增加了5倍，夫妇TTP＞1年及＞2年的相对风险分别是≤25岁男性的4.6倍和12.5倍。
2.男性年龄对辅助生殖结局的影响高龄男性生育能力下降，虽然通过人类辅助生殖技术仍可使女方受孕并生育子代，如体外授精(invitrofertilization，IVF)及卵泡浆内单精子注射(intracytoplasmicsperminjection，ICSI)技术，但男性年龄是否会影响人类辅助生殖的结局一直存在争议。有研究认为，男性年龄对辅助生殖的卵子受精率、胚胎质量(2～3d)、着床率、妊娠率、流产率、活产率没有很大影响，但若男性年龄超过60岁，其卵子受精率、胚胎质量(3、5、6d)、着床率有明显下降，他们认为虽然2～3d分裂期胚胎质量没有受到男性年龄的影响，但可能由于胚胎期精子的基因活性改变，囊胚形成显著下降;也有一些研究认为男性年龄与辅助生殖的胚胎着床率、妊娠率、流产率及活产率有关，deLaＲochebrochard等对例因单纯女方因素不孕(双侧输卵管梗阻或缺失)进行IVF治疗的病例数据分析发现，年龄≥40岁的男性IVF受孕失败的可能性是＜30岁男性的1.7倍，他们认为与女性年龄超过35岁相类似，男性年龄超过40岁也是生育的一个主要危险因素;同样，ＲobertshawI等通过对例使用赠卵的辅助生殖技术结局分析发现，随着男性年龄升高，其胚胎着床率、妊娠率、活产率明显下降，而流产率上升，通过Logistic回归分析显示男性年龄每增加5岁，其活产率降低26%(P=0.01)，他们认为男性年龄越小，IVF成功率越高。
3.男性年龄与女方流产的关系有研究认为，随着男性年龄增加，女方自然流产率上升。KleinhausK等对例有流产史的妇女进行回顾性分析发现，排除女方及其它相关因素后，随着男性年龄的增加，女方自然流产率明显上升;SlamaＲ等研究也发现，男性年龄超过45岁，其妻子发生自然流产的概率是小于25岁男性的2倍;HummKC等通过全基因组测序发现，随着男性年龄的增加，精子基因突变的可能性随之升高，基因组的复制对碱基对交换、微缺失、微重叠等错误更为敏感，可能影响蛋白质编码和(或)功能的新发突变累积，也可能由于精子成熟过程中表观遗传学的变化，导致胚胎发育不良、流产及其他负面影响。
4.男性年龄对其子代出生缺陷的影响4.1子代一般出生缺陷
AlioAP等对美国～年期间出生的子代进行分析，按子代父亲年龄进行分组，共分为7个年龄组(＜20岁、20～24岁、25～29岁、30～34岁、35～39岁、40～45岁和＞45岁)，与25～29岁年龄组相比，40～45岁年龄组所出生死胎风险增加了24%，但出生小于胎龄儿的风险反而降低;父亲年龄＞45岁组死胎风险增加了48%，低出生体重、早产儿的风险分别增加了19%和13%;另外，YANGQ等对～年期间出生的例子代进行回顾性分析发现，在排除母亲年龄因素后，随着子代父亲年龄的增加，出生子代发生唇腭裂、先天性心脏病、先天性髋关节脱位、气管食管瘘、食管闭锁、脊柱裂及四肢畸形等先天性疾病的比例有一定程度的升高。
4.2子代染色体病及常染色体显性遗传病
胚胎或胎儿染色体非整倍体发生率约占30%～50%，绝大多数染色体非整倍体胚胎或胎儿会自然流产，但13、18和21三体以及性染色体数目异常的胎儿可能出生，他们占所有出生婴儿的0.3%，但大多数染色体非整倍体主要是孕产妇的原因，男性年龄的影响一直存有争议，大多数研究都没有发现子代唐氏综合征(Down＇ssyndrome，DS)及其他染色体非整倍体的发病率与父亲年龄有关，有学者对例DS患儿进行分析发现，只有9.1%DS病例的原因来源于父亲，他们认为高龄男性所生育子代DS的风险较低。另外，性染色体数目异常也是最常见的，大约55%的病例是由于精子导致的(如:45，XO为80%;47，XXX为6%;47，XYY为%;47，XXY为50%)，研究并没有发现高龄男性(年龄＞50岁)与性染色体数目异常有关，也没有信息提示男性年龄和47，XXX、47，XYY等有关，但由于病例太少以及缺少流产胎儿的染色体数据，很难确定病因最终是来源于精子还是卵子。 早在年，就有研究认为4种常染色体显性遗传病与子代父亲的年龄有关，分别是软骨发育不全(achondroplasia，ACH)，Apert综合征、Marfan综合征及骨化性肌炎，有上述疾病的子代父亲平均年龄比正常子代父亲平均年龄要高出6.1岁，该疾病与母亲的年龄及胎次没有关系。软骨发育不全最常见的临床表现是不成比例矮小症、腰椎前凸或大头畸形，所占活产婴儿的1/25万，它是由于纤维母细胞生长因子第三受体(FGFＲ3)基因突变引起的;另外，Crouzon综合征、Apert综合征及Pfeiffer综合征等常染色体显性遗传病是由于FGFＲ2基因突变导致的，而FGFＲ3及FGFＲ2基因突变与父亲高龄有显著的关系。
5.男性年龄对子代精神认知障碍等疾病的影响5.1儿童孤独症
儿童孤独症(autismspectrumdisorder，ASD)是广泛性发育障碍的一种亚型，多见于男性儿童，主要表现为不同程度的言语发育障碍、兴趣狭窄、人际交往障碍和行为方式刻板等，据美国国立卫生研究院精神健康研究所的数据，美国儿童孤独症患病率在1‰～2‰。ＲeichenbergA等对例儿童进行回顾性分析，他们发现父亲高龄与子代ASD的发生率有显著关系，超过40岁男性所生育子代ASD发病率是＜30岁男性的5.75倍;Buizer－VoskampJE等通过对例儿童孤独症患者与例健康儿童进行对照研究后也发现，ASD与父亲年龄呈显著相关性，40岁以上男性所生育子代ASD发病风险比20岁男性高出3.3倍。
5.2精神分裂症 有研究表明，高龄男性所生育子代患精神分裂症的风险增高。SiposA等对来源于瑞典人群进行队列研究发现，在排除社会人口、经济、家族史及父母早亡等因素后，子代精神分裂症的发病率与父亲年龄有关，超过50岁男性所生育子代发生精神分裂症的比例是青年男性的1.66倍;Buizer－VoskampJE等研究也发现子代精神分裂症与父亲高龄(﹥35岁)有显著关系(OＲ=51.27)，他们认为高龄男性的生殖细胞发生基因突变可能提高子代精神分裂症的风险，点突变、等位基因突变及染色体断裂等都可能与子代精神分裂症有关;WUYuejing等对中国汉族例精神分裂症患者进行回顾性分析，他们也认为在中国汉族人群中高龄父亲可以增加子代精神分裂症和强迫症的风险，尤其是生育时父亲的年龄超过35岁。
5.3情感障碍与癫痫
有研究表明，高龄男性所生育子代重度抑郁症、癫痫、双向情感障碍等的发病风险增高。Buizer －VoskampJE等研究发现高龄父亲所生子代发生重度抑郁症的概率较年青父亲要高;Vestergaard M等也以例儿童为基础进行队列研究发现，35岁以上父亲所生育子代被诊断癫痫的可能性稍微高于年龄为25～29岁父亲;ChudalＲ等对出生于～年的例双向情感障碍 (bipolardisorder，BPD)患者进行调查，年龄≥50岁的父亲所生育子代发生BPD风险比年龄30～34岁父亲增加了2.8倍，而母亲的年龄与BPD的发病没有关系。
6.男性高龄对子代其它疾病的影响男性高龄生育时，其子代患白血病、中枢神经系统癌症、乳腺癌、多发性硬化病及肥胖等风险增高。YipBH等对～年期间出生的万儿童(≤14周岁)及其父母进行了调查发现，父亲年龄与子代白血病及中枢神经系统癌症发病率明显相关(最大年龄组分别是最小年龄组的51.31倍和51．69倍);Weiss－SalzI等研究也发现，在排除母亲年龄因素以后，父亲年龄与子代40岁之前发生乳腺癌有非常显著的关联;MontgomerySM等回顾性分析了例被诊断多发性硬化症的住院病例，发现多发性硬化症的风险随父亲年龄的增加而逐步升高，而与母亲的年龄无关，51～55岁父亲的子代多发性硬化症发病风险比21～25岁的父亲高出2倍;另外，EriksenW等对挪威强制征兵的例(～年期间出生)人群数据研究发现，他们发生肥胖风险随其父亲的年龄增加而增加，而与母亲年龄没有关系。
综上所述，高龄男性与高龄产妇一样，随年龄增加所生育子代健康风险也增加。高龄男性睾丸生精功能下降，精液量、精子浓度、精子活动力、精子形态等参数下降，伴随着生育能力下降，却与女性略有不同，不育高龄男性可以通过体外授精或卵胞浆内单精子注射等辅助生殖技术达到生育目的。高龄男性生育子代时，与年龄相关的精子基因突变及遗传性(尤其是常染色体显性遗传)疾病会增加;另外，与年龄相关的精子表观遗传学改变可能引起高龄男性子代易患精神分裂症、ASD甚至恶性肿瘤等疾病，但这些机制目前尚不清楚。
鉴于越来越多的高龄男性准备自然或通过辅助生殖技术生育，建议他们在准备生育前应进行孕前咨询及相关医学检测，了解子代可能存在的健康风险。另外，我们强烈建议，由于各种原因35岁之前不想生育的年青男性可以到人类精子库进行生殖保险，即在人类精子库将现在年轻健康时的精子进行冷冻保存，以备将来生育时使用，这样完全可以避免由于男性高龄引起的子代健康风险。
参考文献（略）
意犹未尽？
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