短指发育不良及性别颠倒
CampomelicDysplasiawithAutosomalSexReversal
疾病简介短指发育不良(campomelicdysplasia,CD)是一影响骨骼发育之严重疾病，也会影响患者的生殖系统及身体其它部位，通常在新生儿时期即会危及生命。「campomelic」这个词源自希腊文，意指「弯曲的肢体(bentlimb)」，患者出生时通常可见腿部长骨弯曲，偶可见手臂弯曲的个案；肢体弯曲会导致弯曲部位的皮肤出现凹陷，尤其常见于小腿。患者通常有四肢较短、先天性髋关节脱位、肩胛骨发育不全、肋骨仅11对(一般人肋骨为12对)、颈部骨骼异常、内翻足或外翻足等问题，这些骨骼上的异常发育通常在出生前即会出现，可透过胎儿超声诊断。许多患者的外生殖器难以判断性别，约75%染色体核型为男性(46,XY)的患者，外生殖器性征不明或呈一般女性之性征，且内生殖器和外生殖器的性别不符，内生殖器可能为男性的睪丸或女性的卵巢，或两者兼具，例如一位拥有女性外生殖器的患者，可能会有睪丸，或同时具有睪丸和卵巢。患者亦有特殊的颜面外观问题，包括小下巴、凸眼(prominenteyes)、扁平脸，头在身材的比例相对较大；皮耶罗宾氏症候群(PierreRobinsequence)亦常见于此症患者，包括颚裂、舌后缩(glossoptosis)及下颚过小。患者通常在出生时即伴有支气管喉头软化症，导致呼吸道阻塞及呼吸困难，提高了此症新生儿的死亡率；仅有少数患者于婴幼儿期可存活，这些患者随着年龄增长可能发展出脊椎侧弯及其他脊椎相关问题，对脊椎神经造成压迫。此外，短指发育不良患者也可能有身材矮小、听损等问题。患者若无肢体弯曲症状，但有此症的其他症状，则称为非曲肢型短指发育不良(acampomeliccampomelicdysplasia,ACD)。
发生率短指发育不良确切的盛行率仍未知，估计每4万～20万人可能有一名患者。病因学目前已知与SOX9基因相关的突变会引发此症，SOX9基因所制造的蛋白质，在胚胎发育时期许多不同组织器官形成的过程中，扮演了关键性的角色，SOX9蛋白会调控其它基因的表现，尤其是那些对骨骼和生殖器官发育而言重要的基因。大部分短指发育不良患者的突变发生在SOX9基因内，这些突变会阻碍SOX9蛋白的制造或使其功能受损；约5%个案是由于SOX9基因附近调控其活性的DNA区段的染色体发生异常所致，这类个案的症状通常较轻微。这些突变阻碍了SOX9蛋白适时在骨骼、生殖系统及身体其它部位发育的过程做出适当调控，身体结构发育异常进一步导致了相关症状的发生。
遗传模式短指发育不良的遗传模式为常染色体显性遗传，也就是说，染色体上成对的基因只要其中一条出现突变即会致病。大部分的短指发育不良患者所带的突变是偶发的新生突变，并非遗传而来，家中通常没有此症病史；极少数个案之突变遗传自父亲或母亲所带的染色体异常，而带有此染色体异常核型的父亲或母亲，本身症状轻微甚至看不出症状。
临床特征短指发育不良主要的特征为骨骼发育不全、特殊的颜面外观、皮耶罗宾氏症候群合并颚裂、四肢长骨短而弯曲(下肢发生率较上肢高)及内翻或外翻足，其它病症尚有支气管喉头软化症伴随呼吸窘迫、外阴性别不明(ambiguousgenitalia)等。许多患者在婴儿期即会死亡，存活下来的个案通常有身材矮小、颈椎不稳定伴随脊髓压迫、渐进性脊椎侧弯及听损等问题。
常见特征(80～99%)w相对于身形，头的比例较大(relativelylargehead)，或大头畸形(macrocephaly)w皮耶罗宾氏症候群合并颚裂(PierreRobinsequencewithcleftpalate)w扁平脸(flatface)w下颚过小(micrognathia)w短颈(shortneck)w颈椎骨化不全(poorlyossifiedcervicalvertebrae)w异常小的肩胛骨(smallabnormallyformedscapulae)w胸廓狭窄(narrowchest)w支气管喉头软化症(laryngotracheomalacia)、喉头软化症(laryngomalacia)或气管支气管软化症(tracheobronchomalacia)w呼吸窘迫(respiratorydistress)或呼吸衰竭(respiratoryinsufficiency)w仅11对肋骨(elevenpairsofribs)w脊椎侧弯(scoliosis)w髋关节脱位(hipdislocation)w下髂骨发育不全(hypoplasticinferiorilia)w腓骨发育不全(fibularhypoplasia)w胫骨弯曲(tibialbowing)w复发性骨折(recurrentfractures)偶见特征(30～79%)w眼球突出(proptosis)w眼距过宽(hypertelorism)w耳位较低(low-setears)w男性假性阴阳人(malepseudohermaphroditism)、性别颠倒(sexreversal)或无法依据外生殖器清楚判断性别(ambiguousgenitalia)，例如染色体核型为男性(46,XY)之患者带有正常女性外生殖器w身材矮小(shortstature)w股骨弯曲(femoralbowing)w胫前皮肤凹陷(pretibialskindimples)：小腿弯曲部顶点处皮肤出现凹陷w内翻或外翻足(clubfeet,talipesequinovarus)罕见特征(5～29%)w鼻梁较窄(depressednasalbridge)w嗅觉异常(abnormalityofthesenseofsmell)w嗅神经束发育不全(hypoplasiaofolfactorytract)w听损(hearingimpairment)w脑室扩大(ventriculomegaly)w心血管系统发育异常(abnormalityofcardiovascularsystemmorphology)w脊柱后凸、驼背(kyphosis,kyphoscoliosis)w肾水肿(hydronephrosis)其他特征w前囟颅缝较宽(wideanteriorfontanel)w前额较高(highforehead)w眼睑裂隙短(shortpalpebralfissure)w小眼(睑口狭小)症(blepharophimosis)w小脸(smallface)w水脑(hydrocephalus)w颈椎发育不全(hypoplasticcervicalvertebrae)w肩胛骨发育不全(hypoplasticscapulae)w胸廓发育不全(thoracichypoplasia)w胸骨骨化不全(absentsternalossification)w较薄的肋骨(thinribs)w髂骨翼发育不全(hypoplasticiliacwing)w前胫骨弯曲(anteriortibialbowing)w指∕趾骨较短(shorteningofallphalangesoffingers/toes)w肌肉张力不足(muscularhypotonia)
w四肢短而不成比例的身材矮小(disproportionateshort-limbshortstature)，出生即可见四肢、身材短小(neonatalshort-limbshortstature)
w生长迟滞(failuretothrive)w呼吸中止(apnea)w羊水过多(polyhydramnios)诊断短指发育不良及性别颠倒在诊断上需依据临床特征及放射科检查结果来判断，SOX9基因检测可辅助确诊，若透过基因检测或染色体检查已确知家族中之突变点位，可于产前或孕前进行遗传咨询，与医师及遗传咨询师讨论遗传诊断之可行性，产前超音波检查亦有助诊断骨骼发育异常症状。放射科检查结果：w 颈椎异常(cervicalspineanomalies)：临床变异大，颈椎后凸(kyphosis)较常见w 肩胛骨发育不全(scapularhypoplasia)w 胸椎椎骨脚发育不全(hypoplasticthoracicvertebralpedicles)w 仅11对肋骨(11pairsofribs)w 脊椎侧弯或后凸(kyphoscoliosis)w 垂直狭长的髂骨翼(verticallyorientednarrowiliacwings)w 股骨(femora)、胫骨(tibiae)或上肢长骨弯曲遗传学检查：w 大约95%的患者透过基因检测可找到SOX9基因之突变点位。w 大约5%的患者透过染色体核型检查，可能找到SOX9基因所在的第17对染色体长臂17q24.3-q25.1区段有一断点伴随染色体相互转位(reciprocaltranslocation)，或第17对染色体长臂发生染色体片段缺失(interstitialdeletion)。治疗及追踪有颚裂问题之病童需仰赖唇颚裂颅颜医疗团队进行治疗及照护；内翻或外翻足及髋关节脱位需经骨科评估手术治疗；颈椎不稳定及可能影响肺功能之渐进性颈胸椎侧弯(kyphoscoliosis)等问题，可视情况评估是否手术治疗；染色体核型为46,XY但外生殖器雄性化不足(undermasculinization)的患者，因性腺发育不完全可能增加罹患生殖母细胞瘤(gonadoblastoma)的风险，建议手术切除性腺；有听损问题的患者需使用助听器。患者需每年定期回诊，针对生长发育状况、相关症状及脊椎侧弯程度进行评估及治疗照护。
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