文章作者
胡勇、汪洋
作者单位
医院足踝外科
各位读者，大家好！
本期名家专辑，由医院足踝外科的胡勇教授、汪洋医师就「先天性足趾畸形」这一领域的基础知识、多种不同足趾畸形的临床治疗、具体技术应用、术后康复、专家共识等，结合临床典型病例，做一次系统的讲解。
首先，为大家带来「先天性足趾畸形的发病率与发病机制」。
作为出生时或者出生前存在的足趾发育异常，先天性足趾畸形种类繁多，一般常见的有多趾、并趾、巨趾、跖骨短小、拇内翻等。先天性足趾畸形可为一种畸形单独出现，也可与多种畸形同时合并存在，还可能是多种综合征的表现之一。
今天我们就首先来介绍一下先天性足趾畸形的发病率，并通过发育的过程和影响发育的关键因素来阐述先天性足趾畸形的发病机制。
一、发病率据格林手外科学统计，在新生儿中，约1%~2%会出现先天畸形。其中，大约8%左右的儿童为足趾畸形。
先天性足趾畸形中，多趾畸形占到40%左右，并趾畸形大约有33%左右，余下的分别是缺趾、少趾、束带征拇内翻、巨趾等。
过去10年间，先天畸形的发病率并没有显著变化。先天性肢体畸形的发病率仅次于先天性心脏病。
大多数畸形自然发生或来自遗传。少数畸形是致畸剂所致。在怀孕期使用致畸剂的动物模型中，可以诱发肢体畸形。
二、发病机制胚胎形成
——胚胎形成的阶段
肢体的发育在胚胎形成时就已经开始了，发育期间可能会出现影响其位置、数量和方向的事件。
怀孕52~53d，胚胎22~24mm长时，足趾就完全分开。受精后8周，胚胎形成已经完成，所有肢体出现。
先天畸形发生于4~8周，这一阶段是肢体发育迅速而脆弱的阶段。怀孕8周之后，胚胎开始分化、成熟和现有结构的增长。
——肢牙形成
肢芽是一个中胚层进入外胚层的过程。两种细胞从他们原来的地方移动到肢芽。中胚层外侧板的细胞形成骨、软骨和肌腱，而体壁中胚层的细胞形成肌肉、神经和血管。
控制肢体发育有三条轴线：近端-远端、前方-后方和背侧-腹侧。控制肢体在各不同方向发育的信号中心分别是外胚层顶嵴（AER)、极化活性区（ZPA)和Wnt信号中心。
AER、ZPR和Wnt通路之间的协调是肢体正常形成和轴向发育所必需的。三个信号中心相互依赖，其中任何一个的缺失将影响整个系统的运作。
▲图1胚胎发育的信号中心示意图
▲图2信号中心在肢体发育中的交互作用
——细胞程序性死亡
细胞程序性死亡在肢体发育中扮演了重要角色，胚胎形成过程中由基因控制消灭不需要的细胞，是一个主动过程。凋亡细胞经历的衰退过程包括DNA碎裂并最终被一些吞噬细胞所吞噬。
肢芽形成过程中，基因控制的细胞凋亡是必需的过程。例如，手指间细胞的凋亡对于手指分隔成形来说是必需的，否则将形成并指畸形。
骨形态发生蛋白(BMPs)参与脊椎动物发育的很多方面，而有些BMPs也参与启动凋亡进程。
肢体发育的立体轴线和信号中心
——近端-远端肢体发育
肢体发育以从近端向远端的方向进行，肩的形成早于肘，肘形成早于腕。这一过程由AER控制，AER是肢芽表面增厚的外胚层组织。信号中心引导深层的中胚层分化成适当的组织。
移除AER后会造成肢体截断，而异位植入AER会产生附肢。AER中产生这种效果的分泌性蛋白是成纤维细胞生长因子。
实际上，移除AER后，通过提供成纤维细胞生长因子可以代偿AER的功能。而缺乏各种成纤维细胞生长因子的老鼠会出现完全性的横向肢体缺如。
需要说明的是，AER并不是从身体中去除了。有证据表明，AER内的出血和缺血都会导致AER不能正常工作。
横断缺如通常散发而没有明确病因。如多肢体受累时，应考虑是否曾暴露于致畸剂中，因为多肢体缺失提示所有发育中的肢芽受到广泛损伤。横断缺如非遗传性疾病，再次生育的孩子不太可能受到影响。
——前方-后方肢体发育
肢体同样在前后方向进行发育（也称作桡尺或轴前-轴后）。ZPA是肢体前后方向发育的信号中心，位于肢芽的后缘。
该信号通路使肢体向桡侧和尺侧两极分化。该通路的信号分子是音猬因子(Shh)复合物。ZPA或音猬因子蛋白的迁移使尺侧肢体发生镜像重复。重复的程度为剂量依赖性，迁移的量越多导致复制越多。
——背侧-腹侧肢体发育
背腹侧肢体发育或足趾背侧趾甲与跖侧趾腹之间的分化过程，目前的了解还不充分。Wnt信号通路控制这一方向的肢体发育，存在于外胚层背侧。
通路产生转录因子Lmx-1，诱导中胚层出现背侧的特征。在外胚层腹侧，Wnt通路被Engrailed-1(En-1)基因的产物所阻断。
研究表明，缺少Wnt通路的老鼠出现背侧腹化（例如，双腹侧肢体，即足的两面都为脚掌）；相反地，缺乏En-1的老鼠，出现腹侧背化（也称作双背侧肢体）。
影响该通路的因素相对较少。缺少Lmx-1和指甲-髌骨综合征有关。偶尔有儿童会出现额外的指甲或掌侧发育异常的肢体畸形。这些畸形和Wnt信号通路有关，发病没有明确原因而零星出现。
基因和分子异常
肢体发育的立体轴只是肢体形成的一方面。编码信号蛋白、受体分子和转录因子突变都可以改变肢体发育而导致畸形，Hox和T-Box基因编码转录因子对肢体形成非常重要。
医生遇到的、可以在分子水平得到确认的先天性畸形的种类在逐年增加。尽管发现畸形的步伐在逐渐加速，但只有少数肢体畸形能定位于特定的染色体片段，能被定义在分子水平则更为稀少。从遗传角度上说，这些变异和各种遗传模式有联系。
医生必须做出准确诊断并且接受家长的遗传咨询。父母常需要咨询某一特殊突变不同的表达和表型。患儿只有轻微表型时，父母通常的误解是“畸形（心脏、手或两者都有）并不是太糟糕，因此，我的孩子会像我一样正常”。基于这样的误解，母亲会继续妊娠而结果是变异的表达和难以预料的表型。最终孩子的受累情况越来越严重，而父母对这样的结果完全没有准备。
在怀孕前做适当的咨询，可以去除这样的错误观念并让父母了解相关遗传知识和可能的临床表现。
全身状况
在胚胎形成期间，各器官系统在同一时期发育成熟。肢体形成过程中的异常也可能干扰其他系统的形成。
某些上肢畸形会伴随系统性疾病。另一些肢体畸形可单独出现或伴发其他肌肉骨骼疾患。一些肢体畸形，例如中央缺如，可以伴随系统性疾病或其他肌肉骨骼畸形。
单纯性畸形和伴发系统性疾病的畸形是截然不同的。许多系统性疾病比肢体畸形重要，需要准确评估以避免危及生命。
三、要点总结肢芽形成
肢芽形成大约开始于妊娠第4周，第8周结束。主要的肢体异常发生在这一时期，此时期内肢体发育迅速但比较脆弱。
信号中心
三个信号中心控制肢体发育的立体轴。外胚层顶嵴（AFR)负责近端-远端发育。ZPA控制前方-后方（也称为桡尺）发育，Wnt信号中心指导背侧-腹侧肢体形成。
分子异常
Hox和T-Box基因编码转录因子对肢体形成非常重要。
参考文献
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