作者：汪颖南、顾依群、张晓波、王爱春、谢俊玲、卢利娟、孙云飞
来源：中华病理学杂志
先天性肺气道畸形（congenitalpulmonaryairwaymalformation，CPAM），原名为先天性肺囊腺瘤样畸形（congenitalcysticadenomatoidmalformationoflung，CCAM）是胎儿罕见的肺发育异常。我们回顾18例CPAM的胎儿尸体解剖及镜下检查，结合临床资料、B超、免疫组织化学染色结果等，探讨其病因、病理特点及预后。
材料与方法
1.材料：
回顾性分析至年海淀区妇幼保健院诊断为胎儿CPAM，并行胎儿尸体解剖的病例18例，整理临床情况及B超结果，复习大体解剖资料及HE切片，部分病例送染色体检查。
2.病理检查：
送检的胎儿尸体均按照系统解剖观察。肺气道畸形部分及各脏器取材参照常规取材规范[1]。取材组织块用4%中性甲醛固定，石蜡包埋、切片，HE染色，显微镜下观察。
3.染色方法：
CPAM切片采用EnVision法行免疫组织化学染色，鼠抗人D2–40、CD34、甲状腺转录因子（TTF）–1单克隆抗体及试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
结果
1.临床资料：
孕妇年龄20～37岁，平均年龄28.5岁，其中胎儿男性12例，女性6例，临床孕周为22～25周时B超检查发现异常，平均孕周23.1周。
2.影像学检查：
所有胎儿均行B超检查，13例为产前超声发现肺部异常，11例考虑为肺囊腺瘤样畸形，1例不除外隔离肺，1例考虑肺囊肿可能。B超提示肺部中强回声团，有些病例可见多个大小不等无回声区（图1）。伴发其他异常包括1例伴有双肾多囊性改变，单脐动脉；1例双侧肾盂中度积水；1例羊水偏多。另外5例未能提示肺部异常，1例胎死宫内伴颈部淋巴水囊瘤并全身水肿及胸、腹水，4例均为心脏畸形，3例为完全性房室间隔缺损；1例为室间隔膜部缺损。
图1B超示肺内多个小的无回声区为主的混合回声区，囊肿直径0.5～2.0cm
图2右侧肺脏中叶明显增大，切面呈蜂窝状，可见小囊，直径0.1～0.4cm
图3先天性肺气道畸形（CPAM）Ⅰ型：肺可见单个或多个相通的囊，囊腔内衬假复层纤毛柱状上皮，囊壁周围有平滑肌和弹力组织 HE 低倍放大
图4CPAMⅡ型：肺内分布多个小囊，囊腔内衬单层纤毛矮柱状上皮或立方上皮，囊壁含薄层平滑肌和少量弹性纤维 HE 低倍放大
图5CPAMⅢ型：肺内分布海绵状小囊，囊的直径0.5cm，由衬覆立方上皮的肺泡样结构和不规则的细支气管样结构组成 HE 低倍放大
图6肺内扩张的囊腔衬覆上皮甲状腺转录因子–1阳性 EnVision法高倍放大
3.大体特征：
CPAM的大体表现为肺叶增大，切面可见单个或多个大小不等的囊，囊直径0.1～2.5cm，切面淡粉色，呈细海绵状或针尖大小的蜂窝状或实性（图2）。双肺受累5例。右肺单侧受累10例，其中整个右肺受累4例，伴有分叶异常4例，其中未分叶2例，分叶为2叶2例。左肺单侧受累3例，均为单个肺叶累及，伴左肺分叶异常1例，分3叶。双肺受累的5例均伴有其他畸形，1例伴有颈后部囊性淋巴管瘤，胸、腹腔积液，4例伴有先天性心脏畸形，3例为完全性心内膜垫缺失，1例为室间隔膜部缺损。单侧肺受累的1例合并双侧多囊肾，阑尾反位，肛门闭锁；1例合并右肾肾盂积水。
4.镜下特征：
根据Stocker分型标准[2,3,4]，Ⅱ型最多，为12例，Ⅰ型2例，Ⅲ型4例，未见0型和Ⅳ型病变（图3、图4、图5）。Ⅰ型病变：囊腔内衬假复层纤毛柱状上皮，囊壁有平滑肌和弹力组织。部分上皮内含黏液细胞。Ⅱ型病变：小囊内衬单层纤毛柱状上皮或立方上皮，囊壁含薄层平滑肌和极少的弹性纤维。内无软骨及黏液腺体。Ⅲ型病变：小囊直径0.5cm的细支气管样结构，部分含有纤毛上皮细胞。
5.免疫组织化学结果：
18例CPAM中，肺扩张的囊腔内衬上皮D2–40、CD34均为阴性，TTF–1阳性（图6）。
6.染色体检查：
第17例染色体检查为21三体综合征，合并先天性心脏病：完全性房室间隔缺损。
7.临床结果及随访：
18例中1例（22周）胎死宫内，17例因优生优育考虑要求引产；均进行人工引产。
讨论
CPAM在年首先由Chin和Tang[5]将其作为一种罕见的发生在未成熟胎儿或死产婴儿伴有全身水肿的病变提出来的，原名为CCAM，其发生率为1/～1/[6]，约占先天性肺部畸形的25%。之后被Stocker[4]重新命名为CPAM。可发生于两肺各叶，以中上肺叶较多见。双肺发生率相当，多为单侧单叶，多叶及双侧累及较罕见。CPAM是以细支气管过度生长为特征的一种肺发育异常，支气管闭锁，形成其错构瘤样发育畸形。临床表现为肺叶增大，在肺实质内形成单房或多房囊肿或蜂窝状结构。
1.临床及影像学特征：
CPAM多发生于胎儿及新生儿，成人罕见，男性多于女性。新生儿出生后不明原因的呼吸窘迫或无任何症状，可能是胎儿或新生儿的一种致死性病变。婴儿及儿童多以反复感染就诊。可伴有支气管肺隔离症，心血管畸形（法洛四联症、永存动脉干）[7]，泌尿系统异常（肾缺如、肾发育不全、囊性肾病）、消化系统异常（肠闭锁、膈疝）和中枢神经系统异常（脑积水、脊柱畸形）等。常伴有胎儿水肿、羊水过多。由于病灶的存在使患儿纵隔移位，血管心脏受压，可导致胎儿非免疫性水肿的发生。产前超声是其他产前检查不可替代的首选检查。本文中B超发现胎儿的肺部异常在21～25周之间。文献报道[8]孕18～24周是筛查胎儿结构的最佳时期。24～30孕周CPAM表现最为明显。Rumack等[9]报道产前超声最早在孕16周诊断CPAM。有文献报道CPAM在18～26周持续生长，25周后进入相对平稳的时期[10]。值得注意的是本组病例中5例B超未能提出肺部异常，1例胎死宫内；胎儿颈部淋巴水囊瘤并全身水肿及胸、腹水，4例均为心脏畸形，这与B超过于 2.病因：
CPAM的病因不明，多数学者认为由于胎儿肺芽发育过程中受未知因素影响而过度生长所形成的一种错构瘤样病变。Peranteau等[11]提出支气管闭锁是导致其畸形发育的原发缺陷。大多数学说都支持是在细支气管水平，尤其是终末细支气管过度增生，肺腺泡未分化成正常腺泡而过度增殖。近年，更多学者从肺的胚胎发育角度研究CPAM的病因。正常哺乳动物肺的发育始于胚胎形成第3周，第4周时形成2个肺芽，深入相关的脏壁中胚层，肺开始形成。肺的发育根据肺的结构变化分为5个解剖学阶段[10]，肺胚胎期（3～7周）、假腺管期（7～17周）、微管期（17～29周）、囊状期（29～36周）、肺泡期（36周至妊娠终末）。大多数CPAM发生在假腺管期，这是快速扩张形成气管、肺外围小管，继而分支或出芽形成肺腺泡管的时期，这段时间出现的发育障碍导致CPAM的Ⅰ～Ⅲ分型，22～36周出现的发育障碍导致CPAMⅣ型[10]。一些细胞因子及基因作为遗传及分子水平可能的影响因素被提出，公认的有HOXB5基因，成纤维细胞生长因子7、9，血小板源性生长因子B，血管内皮生长因子（VEGF），神经胶质细胞衍生神经营养因子的异常表达与CPAM有关[12,13]。相关研究表明它也可以出现在某些遗传性综合征，大多数病例只是偶发的非遗传性疾病，目前尚无证据显示该畸形与染色体异常有关[14]。本组中第17例为21三体综合征伴双侧CPAM，为偶发病例。
3.病理学特征：
基于胚胎起源水平和组织学特征，Stocker提出分型标准[2,3,4]，分型共分为0～Ⅳ型。0～Ⅳ型起源分别为气管；支气管/细支气管；终末细支气管；细支气管/肺泡；远端肺泡。（1）Ⅰ型：多见，占50%～70%，多累及单个肺叶，肺组织切面可见单个或多个相通的囊，周围见一些小囊，直径2～10cm，壁厚，囊内衬假复层纤毛柱状上皮，有乳头状突起，囊壁周围有平滑肌和弹力组织。部分上皮内含黏液细胞，囊壁较厚，包含薄层平滑肌和弹力组织。（2）Ⅱ型：占15%～30%，肺组织切面呈蜂窝状，或实性，囊的直径0.5～2.0cm。囊腔内衬单层纤毛矮柱状上皮或立方上皮，囊壁含薄层平滑肌和少量弹性纤维，囊壁内无软骨及黏液腺体。整个病变有扩张的支气管样结构组成，囊的分布较Ⅰ型更加平均。（3）Ⅲ型：占5%～15%，可累及单个肺叶或多个肺叶，肉眼不易发现。肺组织大部分呈海绵状或囊实性混合，囊的直径0.5cm，由衬覆立方上皮的肺泡样结构和不规则的细支气管样结构组成，部分含有纤毛。囊壁无黏液及软骨、平滑肌。（4）0型：最少见，通常致命。病变邻近中心支气管树，囊直径0.5cm。内衬假复层纤毛柱状上皮，囊壁含平滑肌、腺体及软骨成分。（5）Ⅳ型：位于肺周边远侧肺泡，极少见，囊直径约7cm大小，内衬扁平或低柱状肺泡上皮。病变多个囊腔相通，但与支气管不通。CPAM是孤立、散发的，15%～20%的病例多伴有心脏/肾畸形。Ⅱ型有60%的病例伴有其他异常：包括心脏畸形、肾发育不全、胃肠闭锁、骨骼异常[6]。Ⅲ型并发畸形较多，常累及整叶或一侧肺，较易出现胎儿水肿，往往胎死于宫内、预后差。本组病例中Ⅲ型均累及双肺，均伴发其他畸形，其中1例Ⅲ型胎死宫内就伴有胎儿水肿，与文献相符。Ⅱ型伴有其他畸形3例，这种情况与文献不符，可能与病例较少有关。
4.鉴别诊断：
1）支气管源性肺囊肿[7]：是支气管的先天发育障碍，多沿中线分布，以单房囊性为主，直径1～4cm，而非腺瘤样结构，囊壁为纤维结缔组织，可见软骨及支气管黏液腺体。（2）支气管肺隔离症：是以血管发育异常为基础的发育缺陷，表现为隔离肺组织部分或完全由肺膜将其与正常肺组织分隔开。分叶外型和叶内型，胎儿大多数为叶外型。主要与CPAMⅢ型不易区别。约80%的隔离症供血动脉为单一血管，来自胸主动脉或腹主动脉，CPAM主要源自肺动脉分支。多发于下叶肺与膈肌之间，大多数叶外型发生于左侧肺底。镜下肺组织结构不正常，除细支气管扩张外，无肺泡或肺泡很少，常见慢性炎性改变及纤维化，血管阻塞性改变明显。有报道CPAMⅡ型与叶外型肺隔离症相伴或混合存在的病例。（3）先天性肺叶气肿[15]：发生率非常低，多数在新生儿或婴儿期发现，表现为肺叶的过度膨胀，通气困难。常累及左上叶肺，产前诊断困难。镜下为肺泡腔过度扩张，不伴组织破坏，肺结构正常。（4）间叶囊性错构瘤：此瘤多见于成年人，为多灶性病变，可累及双肺，镜下特征为小囊肿（直径1cm）形成，由原始间叶细胞的生长层构成，被覆正常的或化生的呼吸上皮。（5）淋巴管扩张症：有许多充有液体的小囊腔，呈蜂窝状，两者肉眼难以鉴别，镜下淋巴管扩张症主要为扩张的淋巴管，腔内衬覆单层内皮细胞，非呼吸道上皮。本组病例的免疫组织化学D–40、CD34阴性，提示扩张的囊腔不是血管及淋巴管来源。TTF–1主要在起源于神经外胚层和内胚层的细胞中表达。在肺组织里，TTF–1主要分布呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡。TTF–1阳性进一步证实囊腔的上皮为呼吸道来源。
5.治疗及预后：
CPAM的预后取决于特殊组织学类型[6]，是否伴随其他畸形、胎儿水肿、肺发育不全等因素。0型为致命性畸形。Ⅰ型预后较好，多可成活，但常于幼儿期出现肺部感染症状。Ⅱ型预后较差，取决于有无其他伴发畸形及严重程度，若不合并胎儿水肿、羊水过多、纵隔移位等可存活至出生。Ⅲ型的肺发育不全风险高，并发畸形较多，常侵犯整叶或一侧肺，往往死于宫内、预后差。Ⅳ型预后较好。近年来国外报道CPAM晚孕期，25周之后可逐渐缩小，甚至消失。所以产前诊断一旦明确，单纯的CPAM病例需要评估心脏功能，同时进行B超连续动态随访观察，可以等到胎儿成熟后分娩，而不是盲目的终止妊娠。若出现胎儿水肿、羊水过多，纵隔移位时则需要及早干预[15]。
CPAM的治疗包括宫内介入治疗和出生后手术治疗。对于单纯的Ⅰ型CPAM可采用单次穿刺抽吸或胸腔羊膜腔分流手术，减少肺内压力。有学者利用胎盘循环，在分娩时行肺叶切除术[15]。CPAM伴有水肿的病例建议32～34孕周进行宫内外科手术[6]。
综上所述，CPAM是一组先天性严重肺部畸形病变。探讨其临床表现、病理分型、预后及其发病相关因素，对进一步认识此病、指导临床治疗及优生优育有重要意义。
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本文转自中华病理学杂志，,44（04）：-.DOI:10./cma.j.issn.-..04.
