患者14岁，男性，右利手。主因波动性无力和疲劳入院。患者动作发展指标正常。在3岁的时候，第一次注意到他跟不上其他的孩子，而且跑步有困难。当他9岁时，他的症状加重，易疲劳，经常跌倒。他无力的一个显著特点就是存在日常变化。有时他可以完成大部分的日常活动，有时他几乎不能走路。此外，他在发热或病毒感染性疾病后出现严重乏力发作，他持续数天到数周依赖轮椅。他容易有疲劳性气短和间歇性喘息，最初被诊断为哮喘，但常规哮喘治疗无效。最终，耳、鼻、喉的检查发现他有喘鸣。他否认复视，吞咽困难，或感觉症状。
患者3岁时的初始神经肌肉检查无异常。他9岁时重新检查，斜方肌和小指展肌(ADM)的神经传导检查重复刺激阴性。针极肌电图显示肌源性损害。他的乙酰胆碱酯酶受体结合、变构、阻断抗体和MuSK抗体均阴性。吡啶斯的明经验性治疗使他的症状恶化。患者10岁和11岁时进行了两次右腿肌肉活检，除了轻微的肌纤维大小变异外无明显异常。他被诊断为线粒体肌病，基于第二次肌肉活检的线粒体酶学检查显示III和IV复合物缺乏。他的线粒体DNA缺失和突变分析结果均为阴性。肉毒碱、辅酶Q10、核黄素经验治疗无效。
在患者出现严重无力一天之后，我们对病人进行了检查。他无法行走，颅神经检查发现轻度双侧上睑下垂，眼球各方向运动正常。双侧面肌、胸锁乳突肌轻度无力。他还有右侧翼状胛，高腭弓，存在伴有脊柱侧凸的腰椎过度前凸。运动检查发现患者有中度颈屈肌无力，肢体无力呈对称性，近端重于远端。没有明显的肌肉萎缩、关节挛缩，或松弛。肌张力正常。
感觉检查正常。深腱反射正常，双侧跖反射跖屈正常。这个患者肌无力有易疲劳性，在发热或病毒性疾病后肌肉无力加重。他有中度的面部无力，肢体无力近端远重于远端，但眼外肌和延髓支配的肌肉幸免。没有感觉受累并且反射正常。他没有任何认知症状。
思考的问题：
1、该病定位在哪？？
2、你的鉴别诊断是什么？
SECTION2第二部分无反射受损和感觉体征或症状的缺乏不支持神经性疾病。没有上运动神经元受损的征象并且括约肌功能正常，不大考虑脊柱疾病。无震颤或肌肉萎缩不支持下运动神经元综合征。可能的定位在神经肌肉接头或肌肉本身。
肌肉易疲劳和波动性无力是神经肌肉接头疾病的特征。病人没有任何肌张力减低或明显的面部或中轴肌肉无力考虑先天性肌病，他的肌肉活检没有发现任何先天性肌病的特点如中心核、中央核、杆状核或先天性纤维类型比例失调。他没有肌营养不良症可见的假性腓肠肌肥大或明显的肌酸激酶（CK）升高。他也没有任何症状提示代谢性肌病，如严重无力的发作期间的肌痛、肌肉痉挛或高CK血症。他没有任何线粒体功能障碍的特点，如进行性眼外肌麻痹、耳聋、心脏异常，他的肌肉活检未发现破碎红纤维或细胞色素C氧化酶染色阴性。以前发作没有电解质异常，不支持离子通道病如低钾性周期性麻痹。
思考的问题：
1、下一步最好的检查是什么？
SECTION3第三部分在这种情况下，最合理的下一步检查是重复电生理检查，尤其是重复电刺激。由于病人的ADM和斜方肌受累，被选为重复刺激的研究对象。2Hz重复刺激显示ADM持续递减13%和斜方肌持续递减35%。经过简短的练习，ADM肌肉持续递减有所好转，但斜方肌没有好转（图）。这些结果更加符合神经肌肉传递突触后膜疾病。肌电图上，有迅速扩散的短程、低波幅、多相运动单位电位的募集相。
图重复神经刺激检查
2Hz重复刺激显示ADM持续递减13%和斜方肌持续递减35%。经过简短的练习，ADM肌肉持续递减有所好转，但斜方肌没有好转。
基于患者存在翼状肩胛、高腭弓、脊柱侧凸、腰椎前凸的无力类型、电生理检查，考虑先天性肢带型肌无力综合征（CLGMS）。当患者存在伴或者不伴有上睑下垂的易疲劳性四肢无力，血清学检测乙酰胆碱受体与MuSK抗体阴性，应考虑CLGMS。肌肉活检显示非特异性变化往往不能确诊。由于其表型多变，诊断CLGMS具有挑战性，经常被延误诊断。常见的误诊为线粒体肌病或肢带型肌营养不良或先天性肌病。
思考的问题：
1、CLGMS的常见原因是什么？
SECTION4第四部分CLGMS的病因包括停靠蛋白7（DOK-7）突变，终板乙酰胆碱酯酶缺乏，和糖基化障碍如伴有微管聚集（TA）的家族性肢带肌无力，由于谷氨酰胺6-磷酸果糖转移酶1（GFPT1）突变，人多萜醇磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖磷酸转移酶1（DPAGT1）突变，a-1,3-甘露糖转移酶突变（ALG2）突变，UDP-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶亚基（ALG14）突变，与GDP-甘露糖焦磷酸化酶（GMPPB）突变。
DOK-7与MuSK相互作用对于突触间隙的乙酰胆碱受体的聚集是很重要的。DOK-7缺陷表现为肢带无力，面部和颈部肌肉受累程度相对较小。无力通常呈波动性。此外，它和喘鸣相关。组织病理学表现I型纤维优势，II型肌纤维萎缩，轻微的肌源性损害。乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗通常无反应或者会恶化。
由于胶原样尾亚基突变导致的终板乙酰胆碱酯酶缺乏症表现为全身肌肉无力，但眼肌麻痹通常不存在。有些病人瞳孔的光反射迟钝和单一的神经刺激可以诱发重复复合肌肉动作电位。
对神经肌肉蛋白和乙酰胆碱受体亚基的糖基化的疾病也可引起CLGMS。在GFPT1和DPAGT1突变导致伴有TA的家族性肢带肌无力。GFPT1突变患者主要表现为易疲劳性近端肌无力，伴有CK水平轻度升高，这可能会被误诊为肢带型肌营养不良。DPAGT1突变患者尽管也有远端无力，但主要表现为疲劳性的近端肌无力。有些患者可以有智力残疾和自闭症的特点。GFPT1和DPAGT1突变患者肌肉活检均有TA。ALG2突变患者表现为弥漫性的无力、近端重于远端、近端关节挛缩、远端关节松弛。肌肉活检可以有TA。与ALG14突变通常见于老年人，伴或不伴关节挛缩，TA通常不存在。由GMPPB突变的先天性肌无力表现为肢带肌无力，影响肢体近端肌肉，下肢多于上肢。有些患者会有肌肉痉挛。通常表现为高CK水平和肌肉活检时可见肌营养不良的特征。
最后，迟发性rapsyn缺乏也可以出现肢带肌无力，无眼部受累，但这些患者通常有明显的足下垂。
考虑到所有的这些鉴别诊断，由于存在喘鸣、反复发作性严重的无力、肌肉活检无TA，DOK-7缺陷似乎是这个病人最合适的诊断。遗传学检查显示：7外显子的DOK-7基因上存在2个致病的杂合突变：c.dupC和c._dupTGCC。
这个患者如何治疗？胆碱能药物疗效不肯定，可能加重DOK-7突变的症状，因此应避免应用。沙丁胺醇有临床疗效，用法为：成人4mg每日3次，6-12岁年龄组2mg每日2-3次，2至6岁儿童0.1mg/kg/d（最大为2mg）每日3次。开始时每日2次4mg沙丁胺醇可以使患者症状明显改善。
先天性肢带肌无力综合征是一个具有挑战性的诊断，是表现为波动性肢带肌无力的鉴别诊断之一。症状逐渐进展、对某些病例进行肌肉活检表现为肌营养不良的特征或CK升高，伴有肌源性损害的肌电变化，诊断可能令人困惑。有些患者可被误诊为肌营养不良、血清阴性的自身免疫性肌无力或线粒体肌病。在这些患者中作出正确的诊断，才能开始恰当的治疗，并不延误病情，但避免不必要的检查，如重复肌肉活检和潜在的有害的免疫治疗等。
（全文终）
编辑：李会琪
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JAMA
误诊48年的先天性肌无力综合征CMS--刘学文
??：中英
JAMA
误诊48年的先天性肌无力综合征CMS--刘学文
??：李神经群招募英语文献翻译及审校人员的公告
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