1疾病概述
并指（趾）畸形（syndactyly，SD）是由于在肢体发育过程中，相邻的手指或脚趾没有分开造成的肢体畸形。作为最常见的一种遗传性肢体畸形，美国爱荷华洲的发病率为0.03%~0.1%，在高加索人群中的发病率更是高达0.5%。多呈常染色体显性遗传，另外有两个隐性遗传和一个X-连锁隐性遗传的表型。SD具有显著的临床异质性，可以累及单侧或双侧，可以呈对称或不对称畸形。表型多变，在同一个体中会出现上下、左右肢体表型的不对称。SD可以分为部分并指（趾）或完全并指（趾），皮肤融合性并指（趾）和骨性融合并指（趾），可以仅涉及指（趾）骨，也可以进一步延伸至掌骨或跖骨，甚至到腕骨或跗骨水平。极轻度表型可能只是皮肤纹理的异常。
2主要临床症状
本文主要在SajidMalik分类方案的基础上，进行阐述［5］。
2.1并指（趾）畸形I型
在所有已知的非综合征型的SD中，Ⅰ型并指（趾）最为常见。Ⅰ型并指（趾）表现为中轴织带：第3、4指并指，和（或）第2、3趾并趾。在发现几个并指（趾）家系中存在多个特征性表型和遗传变异后，又将Ⅰ型并指（趾）分为4个分型。
（1）并指（趾）畸形I-a型（Weidenreich型；zygodactyly；第2、3脚趾并趾）：这种常染色体显性遗传病最初被Weidenreich命名为zygodactyly。zygodactyly是表现最不明显的一型，在临床实践中经常被忽视。其在男性的患病率约为4/，占所有非综合征型SD病例的70%。其特征为第2、3脚趾的皮肤性融合，双手正常。极少情况下，也会涉及其他脚趾，双脚表型通常一致。症状轻微的表型是第2、3脚趾间的蹼轻微上升，或者只能通过皮纹异常检测才能发现。严重者，蹼可达到趾骨的顶端，甚至可以看到趾甲的紧密融合，第2脚趾倾斜内翻。
（2）并指（趾）畸形I-b型Lueken型：第3、4并指和第2、3并趾：这类亚型表现为第3、4指和第2、3趾的皮肤性融合，也会存在以指端骨桥形式的骨融合，严重时可能累及第2~5手指、第1~5脚趾。
（3）并指（趾）畸形I-c型（Montagu型：第3、4并指）：这种罕见的常染色体显性遗传的特点是双手第3、4手指的皮肤/骨性融合，双脚正常。Hsü报道的1个中国家系中，23例受累者中显示了不同程度的双手第3、4或第3、4、5手指的骨性融合，只有1例患者存在第3~5脚趾的部分融合。
（4）并指（趾）畸形I-d型（Castilla型；第4、5趾并趾）：这种亚型表现为第4和第5脚趾的皮肤性融合，而且是已报道的第二常见的孤立性脚趾融合，发病率为0.22/。
各种轻微形式的皮肤性融合在临床实践中易被忽视。特别是由于错误的穿鞋方式，损坏了第5脚趾的外形。这一亚型的遗传模式和外显率尚少见报道。
2.2并指（趾）畸形Ⅱ型
Ⅱ型并指（趾）又称并多指（趾）［Vordingborg型；第3、4手指和第4、5脚趾并多指（趾）；synpolydactyly；SPD］，是临床上异质性最强的一类SD，呈常染色体显性遗传。SPD的标志性特征是第3、4手指的皮肤性/骨性融合，第4和第5脚趾在并趾区域内的完全或部分的多趾。另外，SPD常伴有短指和屈曲指，是唯一有中轴多指（趾）的SD。SPD具有显著的表型异质性，其所有的临床变异（约18种）可归结为3类：典型的SPD（A型）；轻微变异的SPD（B型）；罕见表型的SPD（C型）。
2.3并指（趾）畸形Ⅲ型（Johnston-Kirby型；第4、5或第3、4、5并指）
该畸形影响第4、5手指或第3、4、5手指。第5指的中节指骨发育不全，第4指为了适应与第5指的融合，通常外翻，特别是完全融合的情况。并指通常内收，而且受影响的并指的指甲内侧通常也融合在一起。远端指节可能会形成骨桥，脚一般不受影响。
第4、5指并指，同时也是眼齿趾发育不良（ODDD）的一个特征，除此之外ODDD还有眼睛、耳朵等其他颜面特征。
2.4并指（趾）畸形Ⅳ型（Haas型；所有手指完全并指）
Haas型的并指患者患病率为0./，呈常染色体显性遗传。表现为完全的皮肤性融合，伴有轴前或轴后多指。指甲可能为完全融合或只有轻微分离。手指的屈伸能力有限，而且手指连接在一起外观呈杯形。指骨有可能融为一个骨团，但是掌骨不存在骨性联结。
有文献报道，Ⅳ型并指（趾）存在两种表型：①典型的Haas型并指，没有脚的参与；②除了手的完全融合外，还伴有5个脚趾的可变融合。Haas型并指已被证明是拇指多指畸形的另一种形式，只不过拇指多指畸形症状更轻。
2.5并指（趾）畸形Ⅴ型（Dowd型；第4、5掌骨的融合）
Ⅴ型的标志性特征是第4、5掌骨的融合。其他症状包括融合的第4、5掌骨的缩短，第2~5手指的尺侧偏斜，第3、4手指间的指叉，5手指的屈曲指，远端指骨的短指，以及受影响的手指远端指节间的折痕消失。脚部特征为：第1跖骨增生，第2~5跖骨缩短，导致跖骨内翻，脚趾外翻。
2.6并指（趾）畸形Ⅵ（Mitten型，第2~5指并指，第2~5趾并趾）
右手从第2~5手指融合在一起，而且远端指骨被合并为一个结状结构，脚部表现为第2~5并趾，也可为第2~5脚趾的皮肤性融合。
2.7并指（趾）畸形Ⅶ型（Cenani-Lenz型，CLS；所有手指、脚趾严重的骨性融合，并伴有手部的变形）
这种常染色体隐性遗传的个体表现为严重的手、脚畸形。其特点是手骨排列紊乱，导致指骨无法识别。腕骨、掌骨和指骨的不规则骨性融合，给人以手被套在丝袜里的感觉。这种异常可能涉及桡骨和尺骨的融合、缩短或退化，导致桡骨脱位以及前臂缩短。下肢的变化类似于上肢，可能有些趾骨缺失。另外，某些罕见的患者可能累及颅面和肾脏功能。
Klan等建议，Cenani-Lenz型并指分为两种截然不同的临床表型：①勺头型；②少指型。勺头型和少指型包含或不包含肾脏畸形，都是由于参与Wnt/β信号通路的LRP4基因发生突变导致功能异常。
2.8并指（趾）畸形Ⅷ型（Orel-Holmes型，第4、5掌骨的融合；X-连锁隐性遗传）
该类型的特征为第4、5掌骨融合，小指尺侧偏斜，无其他异常。第4、5掌骨缩短，是的远端的指骨过度分离，无法与其他手指平行。
2.9并指（趾）畸形Ⅸ型（Malik-Percin型；第3、4掌骨融合，伴有中轴少指，轴前并指（趾）
中轴少指，第3、4掌骨融合为一个掌骨，拇指畸形，小指发育不全和屈曲指，另有伴有轴前并趾，而且所有的脚趾趾骨发育不全。由于其并没有延伸至腕骨/跗骨，而且也不是以骨骼的异常排列为特征，临床上其严重程度要弱于CLS。
3诊断
诊断主要依靠手、足的外部形态观察和X线摄片来确定其分型。并依据形态学和基因型相关性，利用基因诊断，通过突变基因分析、全外显子序列分析，检测致病基因突变，并确定并指（趾）畸形的分型。
超声检查是目前胎儿肢体畸形最主要的产前诊断方法。但是，胎儿手足部畸形产前诊断漏检率较高，其原因是手是胎儿肢体中活动最频繁、姿势最丰富、最易受遮挡的部位，也是肢体畸形最易发生的部位。文献报道，胎儿手足畸形在孕17~20周诊断符合率72.2%，但对于肢体末梢畸形，如并指（趾）等，目前检出率较低。加之并指（趾）畸形表现程度差异很大，因而探讨基因诊断很有必要。
产前基因诊断可以结合家系情况和致病基因情况。在家系足够大且致病基因未知情况下，采用连锁分析、全外显子测序、芯片技术等确定胎儿基因型，同时需要获得准确的家系资料。在突变已知的情况下对胎儿直接进行突变检测仪确定胎儿基因型。两者经常联合使用以提高诊断准确率。
4致病机制
4.1手胚胎发育时序
肢体的发育是按照由近端向远端的顺序而发展的，胚胎第4周时，胚胎外侧体壁（wolf脊）形成，并开始有丝分裂，上肢芽出现，并逐渐长大；第4、5周时，外胚层顶嵴（apicalectodermalridge，AER）形成，远端手板出现，外缘部分伴有指板痕迹；第5周时，在指板中呈放射状凝集的中胚层细胞分化形成手指线，手指线被指蹼组织隔开；第6周时，指蹼间辐射状细胞凋亡区首先在背侧形成，然后手指尖分开，指蹼间的细胞凋亡过程逐渐向近端扩展，至第6周末指蹼间隙形成，但手指仍会继续延长，并在手指末端形成触垫，此时指骨也处于逐渐分化的状态；第8周时，出现掌指骨骨化中心，手指独立几近完全；第11周时，手指分开完成，所有指骨的骨化中心出现。
4.2指蹼发育的分子调控及机制
从分子水平来讲，胚胎发育过程中手指指蹼间的分开是成纤维细胞生长因子家族（fibroblastgrowthfamily，FGFs）、SHH蛋白、骨形成发生蛋白家族（bonemorphogeneticprotein，BMPs）以及同源异型框转录因子MSX2之间交互作用的结果，而AER对这些因子的功能起着调控作用，AER对这些因子的功能起着调控作用，AER对于指蹼的形成和分化起决定性作用［9-12］。在上肢发育的早期，中胚层外侧板内FGF10的表达诱导外胚层远端FGF8和FGF4出现表
达，诱使外胚层远端形成AER，随后在AER源性FGFs和极化区分泌的SHH蛋白共同调控下，内胚层出现BMP的表达，并形成由头端及尾端顺序的梯度，为手指发育提供导向。通过AER源性FGFs与BMP调控产物结合来诱导指（趾）骨的软骨形成；这类FGFs还可以和与指蹼间细胞凋亡级联放大有关的表达因子（如MSX2、锌指转录因子Snail）结合，通过这些方式，AER调控指（趾）及指（趾）蹼在指（趾）板内的正常发育和分化。
在指（趾）间组织发生细胞凋亡的过程中，AER也开始退化，但其在软骨形成区的功能仍然活跃，持续调控FGF的表达，这与指（趾）的增长和增粗有关，由于肢端胚胎发育过程中存在多种调控分子的复杂的交互作用，因此，任何原因导致AER退化中断、指（趾）间组织识别错误或细胞凋亡异常，均可出现并指（趾）畸形。研究表明，BMP修饰因子Germlin的异位表达、BMP过度表达、AER源性FGFs表达减少或过度表达均与并指（趾）畸形的形成有关，这可能是细胞凋亡级联放大中断所致。指（趾）的正常发育和分化与下列3种机制有关，任何影响这3种机制的因素都可以导致并指（趾）畸形的形成，这些机制包括：
①手指（趾）序列的正确发育，以及指（趾）间组织的正常识别；②细胞凋亡级联放大的准确诱导；③AER增殖活性的适时退化，比如指（趾）序列发育正常，AER增殖活性退化，但在指蹼分化中出现了细胞凋亡的缺陷，指（趾）蹼间组织仍然相连，但这并不会影响指（趾）的增长，最终导致皮肤型并指（趾）畸形的出现；如果起初手（足）板发育正常，AER持续增殖没有退化，导致指（趾）间组织细胞凋亡级联放大诱导的缺失，最终会出现指（趾）顺序和指（趾）蹼发育分化异常，表现为单纯性并指（趾）、复杂性并指（趾）。除了上述的分子机制外，研究表明，宫内损伤也是先天性并指（趾）畸形的原因之一，如胚胎发育早期羊膜破裂可以导致最初独立发育的手指后期在宫内再次相连。
5遗传咨询
并指（趾）畸形病例分为散发或家族遗传，其中家族遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体隐性遗传，并以常染色体显性遗传为主。①常染色体显性遗传：父亲或母亲是多指（趾）畸形患者，其子女的患病概率为1/2；②常染色体隐性遗传：父母为携带者，即携带有一个多指（趾）畸形致病突变位点的杂合子，其子女有1/4的风险患病，1/2的风险成为多指（趾）畸形致病突变携带者，并有1/4的可能性为不带有多指（趾）畸形致病突变的正常人；③X染色体隐性遗传：父亲为并指（趾）患者，母亲正常，下一代有1/2的概率成为携带者，无患病风险；母亲为并指（趾）患者，父亲正常，下一代有1/2的概率患病，1/2的概率为携带者。
非综合征型并指（趾）畸形可以通过外科手术进行矫正，但对并指（趾）畸形进行深入的分子机制研究，从而实现对其进行正确的诊断分类、出生缺陷筛查和遗传咨询具有重要意义。目前已经定位了一些与并指（趾）畸形相关的基因，可详见表1-1-1［1-4，6-8］。
表1-1-1并指（趾）畸形分型及致病基因
来源：今日遗传咨询
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